Веро-Флударабин (Vero-Fludarabin) — инструкция по применению

Международное наименование — vero-fludarabin

Состав и форма выпуска.

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде пористой массы почти белого цвета. 1 флакон содержит флударабина фосфат 50 мгэ. Вспомогательные вещества: маннит, калия фосфат однозамещенный, натрия гидроксид.

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 50 мг: фл. 1, 3, 5, 25, 35 или 50 шт.

Флаконы (1) — пачки картонные.Флаконы (5) — пачки картонные.

Фармакологическое действие.

Противоопухолевый препарат. Содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК- полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза К с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика.

Всасывание. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). У пациентов с хроническим лимфолейкозом после разовой инфузии стандартной дозы препарата в течение 30 мин Cmax флударабина в плазме равная 3.5-3.7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Максимальный уровень флударабина трифосфата (2-фтор-ара-АТФ) в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом отмечается, в среднем, к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Кумуляция флударабина после нескольких циклов терапии может быть исключена. Концентрация флударабина трифосфата в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках.

Метаболизм. В организме человека флударабина фосфат быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида флударабина, который транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата — основного внутриклеточного метаболита флударабина, обладающего цитотоксической активностью.

Выведение. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации флударабина с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1-2 ч и терминальной — около 20 ч. T1/2 флударабина трифосфата из клеток-мишеней составляет, в среднем, от 15 до 23 ч. Флударабин выводится преимущественно с мочой (40-60% в/в введенной дозы).

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы. Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима.

Показания к применению веро-флударабина.

— В-клеточный хронический лимфолейкоз;

— неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.

Режим дозирования и способ применения веро-флударабина.

В/в капельно или струйно, по 25 мг/кв.м поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Требуемую дозу набирают в шприц и разводят в 10 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в капельно в течение 30 мин. Внутрь: 40 мг/кв.м поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, натощак или одновременно с приёмом пищи. Лечение при хроническом лимфолейкозе продолжают до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено; при неходжкинских лимфомах — до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения. При ХПН (КК ниже 30-70 мл/мин) необходимо снижение дозы на 50%.

Побочные действия веро-флударабина.

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: часто (>1%), редко (0.1-1%), очень редко (<0.1%).

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение числа нейтрофилов наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Снижения числа Т-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении флударабином, может вести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны обмена веществ: в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — геморрагический цистит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия; редко — коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения; редко — неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: пневмония; редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой и кашлем.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея и стоматит; редко — желудочно-кишечные кровотечения на фоне тромбоцитопении, увеличение активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Дерматологические реакции: кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аллергические реакции: аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса во время и после применения флударабина (вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса).

Прочие: лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость, повышенная утомляемость, периферические отеки.

Противопоказания к применению.

Сниженная функция почек с КК<30 мл/мин; беременность; период грудного вскармливания; декомпенсированная гемолитическая анемия; повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.

Следует с осторожностью применять препарат после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефиците, острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения флударабина не изучена), у детей и пациентов старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии. Беременным женщинам работать с Веро-флударабином запрещено.

Применение при нарушениях функции почек. Противоаоказано применение флударабаина при сниженной функции почек (КК<30 мл/мин).

Применение препарата у детей.

Эффективность и безопасность применения флударабина у детей не изучены.

Применение у пожилых пациентов.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина).

Особые указания при приеме.

При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови. Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения. Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином. Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе).

Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии — трансфузия облученной крови, ГКС. Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь.

При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности. Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами. В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения. У детей безопасность и эффективность применения не установлены.

Передозировка.

Симптомы: высокие дозы флударабина вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата, проведение поддерживающей терапии. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Не рекомендуется применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза во избежание летального исхода из-за высокой легочной токсичности.

Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Раствор Веро-флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Условия отпуска из аптек.

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 2 года.

Применение препарата веро-флударабин только по назначению врача, описание дано для справки!