Виктоза (Victoza) — инструкция по применению
Международное наименование — victoza
Состав и форма выпуска.
Раствор для п/к введения бесцветный или почти бесцветный, прозрачный. 1 мл содержит лираглутид — 6 мг, в 1 шприце-ручке — 18 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат — 1.42 мг, пропиленгликоль — 14 мг, фенол — 5.5 мг, кислота хлористоводородная/натрия гидроксид — q.s., вода для инъекций — до 1 мл.
Раствор д/п/к введения 6 мг/1 мл: картриджи в шприц-ручках 3 мл 1, 2 или 3 шт.
3 мл — картриджи стеклянные (1) — шприц-ручки (1) — пачки картонные.3 мл — картриджи стеклянные (1) — шприц-ручки (2) — пачки картонные.3 мл — картриджи стеклянные (1) — шприц-ручки (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие.
Механизм действия. Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз/сут. Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 препарата из плазмы.
Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии. Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет протекание сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы. Фармакодинамика Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых лиц. Функция бета-клеток поджелудочной железы Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином). В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.
Секреция глюкагона. Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы. Опорожнение желудка Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь. Масса тела, состав тела и расход энергии У пациентов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов КТ и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии. Электрофизиология сердца (ЭФc) Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1.8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс. Клиническая эффективность 3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1с, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.
Гликемический контроль. Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (p<0.0014) и продолжительное снижение показателя HbA1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение HbA1с ниже 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев. У пациентов с HbA1с выше 9.5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2.1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель HbA1с снизился на 1.1-2.5%. Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (p<0.0001) и продолжительное снижение показателя HbA1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.
У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя HbA1с на 0.52%). Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0.6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но, в то же время, ниже по сравнению с дозами 1.2 мг и 1.8 мг. Соотношение пациентов, достигших снижения показателя HbA1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя HbA1с<7%, статистически значимо выросло (p≤0.0007) по сравнению с числом пациентов, получавших глимепирид. На 26-й неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом число пациентов, достигших показателя HbA1с ≤6.5%, статистически значимо выросло (p≤0.0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию пероральными гипогликемическими препаратами без добавления препарата Виктоза. В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого показателя HbA1с (<7% и ≤6.5%), было значительно выше при терапии инсулин детемир+лираглутид 1.8 мг+метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1.8 мг+метформин (р≤0.0001/р=0.0016). В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь показателя HbA1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии. Уровень гликемии натощак Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43.5 мг% (0.72-2.42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.
Постпрандиальный уровень гликемии. Применение препарата Виктоза в течение трех дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1.68-2.71 ммоль/л).
Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела. На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом. Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ). Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3.0-3.6 см. Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты. Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.
Неалкогольный стеатогепатоз. Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Показатели АД Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического АД в среднем на 2.3-6.7 мм рт.ст. в первые две недели лечения. Препарат Виктоза, согласно АТР III, уменьшает частоту возникновения метаболического синдрома. Снижение систолического АД наступало до начала уменьшения массы тела.
Другие клинические данные. В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1.2 мг и 1.8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA1с при применении препарата Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1.24%, -1.5% по сравнению с -0.9%, р <0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA1с ниже 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43.7% и 56% по сравнению с 22%, р<0.0001). Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза, было значительно больше по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (-2.9 кг и -3.4 кг в сравнении с -1 кг, р<0.0001). По сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, у пациентов, получавших препарат Виктоза, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0.178 и 0.161, в сравнении с 0.106 случая/пациента в год).
Снижение показателя HbA1с и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза (1.2 мг и 1.8 мг) и подтверждалось после 52-й недели лечения (-1.29% и -1.51% в сравнении с -0.88%, р<0.0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя HbA1с на 78-й неделе лечения (0.24% и 0.45%, 95 СI: от 0.41 до 0.07 и от -0.67 до 0.23), но контрольная группа пациентов не была доступна. В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1.8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза/сут) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза отмечено большее снижение показателя HbA1с по сравнению с эксенатидом (-1.12% в сравнении с -0.79%, р<0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54.2% по сравнению с 43.4%, р=0.0015).
Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1.932 в сравнении с 2.6 случая/пациента в год, р=0.01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя HbA1с на 40-й неделе лечения (-0.32%, р<0.0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA1с ниже 7%. Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.
Фармакокинетика.
Всасывание. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения Cmax в плазме – 8-12 ч после введения дозы препарата. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0.6 мг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его Css в плазме (AUC0-24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.
Распределение. Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения. Выведение После введения дозы [3H]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным T1/2 примерно 13 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не проявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не проявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не проявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не проявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых добровольцев, что указывает на то, что печеночная недостаточность не проявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида. Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (КК 50-80 мл/мин) до тяжелой (КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида. Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.
Данные доклинического исследования безопасности. Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз препарата, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей. Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних исследований канцерогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена.
Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось. В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них уменьшение массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов — отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс — снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточной выработкой грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.
Показания к применению виктозы.
Препарат Виктоза показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:
— монотерапии;
— комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;
— комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.
Режим дозирования и способ применения виктозы.
Препарат Виктоза используют 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в виде п/к инъекции в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Препарат Виктозанельзя использовать для в/в и в/м введения.
Дозы. Начальная доза препарата составляет 0.6 мг/сут. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1.2 мг до 1.8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у пациента и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1.8 мг не рекомендуется.
Препарат Виктоза рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.
Препарат Виктоза рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий.
Для коррекции дозы препарата Виктоза не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.
Не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Не требуется подбора дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.
В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.
Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов в возрасте до 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.
Руководство по использованию. Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.
Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.
Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн или Ново-Твист. Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Побочное действие виктозы.
В пяти больших долгосрочных клинических исследованиях участвовали более 2500 пациентов, получавших препарат Виктоза в виде монотерапии, в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в сочетании с метформином /или без него) или в сочетании с комбинацией метформин плюс росиглитазон. Все побочные эффекты распределились по группам согласно частоте развития, определенной, как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Побочные эффекты внутри каждой группы представлены в порядке убывания серьезности.
В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными эффектами являлись нарушения со стороны ЖКТ: тошнота и диарея — очень часто; рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления — часто. В начале терапии препаратом Виктоза указанные побочные явления могут развиваться чаще, по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались часто. Часто отмечалось протекание гипогликемических состояний, и очень часто гипогликемия возникала при приеме препарата Виктоза в сочетании с производными сульфонилмочевины. Большинство случаев гипогликемии произошло именно на фоне комбинированного приема препарата Виктоза с производными сульфонилмочевины.
Особые указания при приеме.
Препарат Виктоза не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.
В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью I–II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.
Отсутствуют данные по применению препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка — использование препарата в данных группах больных противопоказано. Применение препарата Виктоза ассоциируется с протеканием кратковременных побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.
Использование других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях появления острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах развития острого панкреатита: персистирующей сильной боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально подозреваемыми ЛС должна быть немедленно прекращена.
В ходе проведения клинических исследований препарата Виктоза сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, в т.ч. о повышенном уровне кальцитонина в сыворотке крови, зобе и новообразованиях щитовидной железы, особенно у пациентов с уже существующими заболеваниями щитовидной железы.
Пациенты, получающие препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Риск возникновения гипогликемии может быть снижен путем сокращения дозы производных сульфонилмочевины.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследование по влиянию препарата Виктоза на способность управления автотранспортом и работу с механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них состояния гипогликемии во время вождения автотранспорта и при работе с механизмами, особенно если препарат Виктоза принимают в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.
Руководство по использованию. Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость. Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию. Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн или НовоТвист. Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Противопоказания к применению.
Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции почек; нарушения функции печени; сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); воспалительные заболевания кишечника; парез желудка; возраст младше 18 лет.
С осторожностью: сердечная недостаточность I–II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушения функции почек средней степени тяжести; возраст 75 лет и старше. Опыт применения препарата у больных этих категорий ограничен.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. «Фармакокинетика. Данные доклинического исследования безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.Препарат Виктоза нельзя использовать во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза у кормящих женщин отсутствует. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Применение препарата у детей.
Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов в возрасте до 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.
Применение у пожилых пациентов.
В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Особые указания при приеме.
Применение препарата Виктоза противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Виктоза не заменяет инсулин.
Назначение лираглутида у пациентов, уже получающих инсулин, не изучалось.
Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.
Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому применение препарата в данных группах пациентов противопоказано. Применение препарата Виктоза ассоциируется с протеканием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.
Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально опасными лекарственными средствами должна быть немедленно прекращена.
В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы.
В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.
Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований о влиянии препарата Виктоза на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины.
Передозировка.
Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую дозу (72 мг), что сопровождалось протеканием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.
Лечение: в случае передозировки препарата Виктоза рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
Оценка лираглутида in vitro показала его очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с ЛС, которые метаболизируются ферментными системами цитохрома Р450 (CYP), и к связыванию с белками плазмы.
Небольшая задержка в опорожнении желудка, обусловленная приемом лираглутида, может оказывать влияние на всасывание сопутствующих лекарственных препаратов для перорального применения. Клинические исследования по изучению взаимодействия препарата с другими ЛС не показали клинически значимого влияния на скорость абсорбции этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза.
Парацетамол. Лираглутид не вызывал изменения системной экспозиции парацетамола после его приема в однократной дозе 1000 мг. Сmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее Tmax в плазме крови удлинилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Аторвастатин. Лираглутид не вызывал клинически значимого изменения системной экспозиции аторвастатина после введения его в однократной дозе 40 мг. Таким образом, коррекции дозы аторвастатина на фоне приема препарата Виктоза не требуется. Сmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение Tmax в плазме на фоне приема лираглутида удлинилось с 1 до 3 ч.
Гризеофульвин. Лираглутид не вызвал изменения системной экспозиции гризеофульвина после введения его в однократной дозе 500 мг. Сmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение Tmax в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других ЛС, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.
Лизиноприл и дигоксин. Введение лизиноприла в однократной дозе 20 мг или дигоксина в однократной дозе 1 мг на фоне использования лираглутида показало уменьшение AUC лизиноприла на 15% и AUC дигоксина на 16%; Сmax лизиноприла снизилась на 27%, а дигоксина — на 31%. Среднее значение Tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч, а среднее значение Tmax дигоксина в тех же условиях возросло с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекции дозы лизиноприла и дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.
Пероральные контрацептивы. Сmax этинилэстрадиола и левоноргестрела в однократных дозах на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12 и 13% соответственно. В тех же условиях среднее значение Tmax этих ЛС наступило на 1,5 ч позже обычного. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не проявляет. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих ЛС на фоне терапии лираглутидом не меняется.
Варфарин. Исследования по взаимодействию двух лекарственных препаратов не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO.
Инсулин. Оценка взаимодействия препарата Виктоза с инсулином не проводилась.
Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Поскольку исследования на совместимость не проводились, препарат Виктоза нельзя смешивать с другими ЛС.
Условия отпуска из аптек.
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Срок годности — 30 мес. Не использовать по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.
Шприц-ручку, находящуюся в использовании, следует использовать в течение 1 месяца. Хранить при температуре не выше 30°С или от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.
Применение препарата виктоза только по назначению врача, инструкция дана для справки!