Азактам (Азтреонам), инструкция по применению

Азактам (Азтреонам Сквибб) является первым представителем нового класса антибиотиков монобактамов. Азтреонам — это моноциклический синтетический бактерицидный бета-лактамный антибиотик, обладающий избирательным спектром действия против аэробных грамотрицательных бактерий и предназначенный для парентерального применения. В отличие от других классов бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) монобактамы обладают новым структурным ядром, состоящим из одного кольца с сульфоновым радикалом в положении 1.

В химическом отношении Азактам представляет собой [2S-[2-alpha,3- beta(z)]3-2-[[[1-(2-амин-4-тиазолин)-2-[(2-метил-4-оксо-1-сульфо-3-азетидинил) амин]-2-оксо-этилиден]амин]окси]-2-метил-пропаноиновую кислоту.

Состав и форма выпуска. Азактам для инъекций (азтреонам для инъекций) представляет собой белый или почти белый тонкий стерильный апирогенный порошок, состоящий из смеси азтреонама и L-аргинина; после растворения в необходимом растворителе препарата можно вводить внутримышечно или внутривенно. Азактам для инъекций не содержит натрия, но содержит около 780 мг L-аргинина на 1 г азтреонама.

Азактам для инъекций выпускается в упаковках, содержащих по 0,5 г или 1 г азтреонама во флаконе на 15 мл для внутримышечного и внутривенного введения и в бутылках на 100 мл для вливания.

Азактам в форме раствора для инъекций выпускается в следующих формах:

Однодозовый флакон (на 15 мл), содержащий 1,0 г препарата для внутримышечных и внутривенных инъекций, с прилагаемой ампулой на 3 мл воды для инъекций (для внутримышечных инъекций) Однодозовый флакон (на 15 мл), содержащий 0,5 г препарата для внутримышечных и внутривенных инъекций, с прилагаемой ампулой на 1,5 мл воды для инъекций (для внутримышечных инъекций) Однодозовый флакон (на 100 мл), содержащий 1,0 г препарата для внутривенного введения Однодозовый флакон (на 100 мл) содержащий 0,5 г препарата для внутривенного введения

Фармакологическое действие. При однократном трехминутном вливании азтреонама в дозах 0,5, 1 и 2 г здоровым добровольцам, через 5 минут после инъекции, концентрация препарата в сыворотке крови составляет 58, 125 и 242 мкг/мл, соответственно; через 8 часов соответствующие концентрации составляют 1, 3 и 6 мкг/мл. Приведенный график иллюстрирует концентрации азтреонама в сыворотке крови у здоровых добровольцев после однократного внутривенного (ВВ) трехминутного вливания и после внутримышечной (ВМ) инъекции 0,5 г, 1 г и 2 г азтреонама.

После внутримышечного введения максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 час. Через 1 час после внутривенного или внутримышечного введения равных доз препарата в сыворотке крови достигаются практически одинаковые концентрации азтреонама, последующие кривые показывающие уменьшения концентраций практически совпадают. В этих исследованиях средние значения концентраций азтреонама в моче через 8-12 часов после введения составляли от 27 до 180 мкг/мл.

Примечание. У недоношенных детей (вес менее 2,5 кг) на протяжении первой недели жизни рекомендуется использовать дозу 30 мг/кг внутривенно с интервалом 12 часов между инъекциями. Дети в возрасте старше 2 лет. Доза составляет 30 мг/кг внутривенно или внутримышечно с интервалами 6 часов. При легких инфекциях без септицемии рекомендуется использовать дозу 30 мг/кг через более длительные промежутки времени, чем указано выше. У детей с весом тела более 40 кг использовать дозировки, рекомендуемые для взрослых.

Фармакокинетика. После внутривенного введения Азактама в дозах 0,5, 1 и 2 г (продолжительность введения 3 или 30 минут) средние концентрации его в моче на протяжении двух часов составляли около 1200, 3200 или 6500 мкг/мл. После внутримышечного введения Азактама в дозах 0,5 г и 1 г концентрации препарата в моче на протяжении первых двух часов составляли 500 мкг/мл и 1200 мкг/мл, соответственно, а в анализах мочи, полученных через 6-8 часов 180 и 470 мкг/мл. У испытуемых с нормальной функцией почек среднее время полувыведения азтреонама составляло 1,7 часа (интервал 1,5-2 часа) независимо от вводимой дозы и способа введения. У здоровых испытуемых клиренс препарата из сыворотки крови составлял 1,3 мл/мин/кг (т.е. 91 мл/мин при весе тела 70 кг), в то время как почечный клиренс составлял 0,8 мл/мин/кг (56 мл/мин при весе тела 70 кг).

Средний объем распределения в стационарном состоянии составляет в среднем 0,18 л/кг, что практически соответствует объему внеклеточных физиологических жидкостей. Внутривенное или внутримышечное введение азтреонама в дозе 0,5 г или 1 г с интервалами 8 часов на протяжении 7 дней здоровым испытуемым не приводит к кумуляции препарата в организме или к изменению характеристик его выделения. После многократных инъекций связывание препарата с белками сыворотки, крови составляло около 56% независимо от использованной дозы. В последний день курса инъекций (с интервалом в 8 часов) после внутримышечного введения препарата в дозе 1 г, в среднем 6% препарата выделялось из организма с мочой в виде гидролизованного, биологически неактивного продукта с разорванным бета-лактамным кольцом. В моче не обнаружены в заметных количествах какие-либо другие продукты биологического превращения азтреонама. У здоровых испытуемых в моче через 8 часов обнаруживается от 60 до 70% дозы препарата, введенной внутривенно или внутримышечно.

Выделение однократной парентерально введенной дозы с мочой практически завершается через 12 часов после инъекции. Одновременное введение Пробенецида может привести к повышению концентрации в сыворотке крови лишь в минимальной степени. Около 12% внутривенно введенного меченого препарата обнаруживается в фекалиях, причем в них присутствует как исходный азтреонам, так и подвергшиеся гидролизу неактивные продукты, содержащие бета-лактамное кольцо. У больных с пониженной функциональной активностью почек время полувыведения азтреонама из сыворотки крови заметно увеличивается, вследствие чего рекомендуется корректировка дозы (см. раздел режим дозирования и способ применения).

Азтреонам выделяется из сыворотки крови при гемодиализе и перитонеальном диализе. Введенный внутривенно азтреонам быстро достигает терапевтических концентраций в жидкости для перитонеального диализа. И наоборот, азтреонам, добавленный в жидкость для перитонеального диализа, быстро достигает терапевтических концентраций в сыворотке крови. У больных с недостаточностью функции печени время полувыведения азтреонама из сыворотки крови несколько возрастает. Поскольку печень представляет собой относительно менее важный путь выведения препарата из организма, доза азтреонама должна быть снижена лишь при тяжелой недостаточности печени, особенно если одновременно присутствует почечная недостаточность.

Приведенная таблица иллюстрирует терапевтические концентрации азтреонама в различных биологических жидкостях и тканях организма. Фармакокинетические результаты, полученные после внутривенного введения однократной дозы азтреонама вместе с гентамицином, метронидазолом, клиндамицином, нафцилином или цефрадином не обнаружили каких-либо значительных фармакокинетических взаимодействий (см. раздел Приготовление и устойчивость растворов).

Распределение Азтрионама после парентерального введения одноразовой дозы.

Микробиология. Азтреонам in vitro действует на широкий спектр аэробных грамотрицательных возбудителей. Бактерицидное действие азтреонама основано на подавлении синтеза компонентов клеточной стенки бактерий. Молекулярная структура азтреонама обеспечивает его высокую устойчивость по отношению бета-лактамазам образуемым большинством грамотрицательных и грамположительных возбудителей.

Азтреонам обладает микробиологической активностью в широком интервале значений рН. В отличие от большинства бета-лактамных антибиотиков, азтреонам не индуцирует бета-лактамазной активности. Он обладает значительной активностью против бактерий, устойчивых к другим бета-лактамным антибиотикам, инактивируемым бета-лактамазами. В клинике азтреонам используется только для лечения тяжелых бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными трудно поддающимися лечению возбудителями, как указано в разделе «Области применения».

Примечание. Многие штаммы бактерий, устойчивых к большому числу антибиотиков (например, цефалоспоринам, пенициллинам и аминогликозидам), чувствительны к азтреонаму. Комбинации азтреонама с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, клиндамицином или метронидазолом дают эффект суммации или синергизма, какого-либо антагонистического взаимодействия между ними не обнаружено.

Поскольку азтреонам неактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов, нормальная микрофлора кишечника при его применении не изменяется. Как следствие этого нормальные механизмы, противодействующие колонизации кишечника другими микроорганизмами, сохраняются. Обычно лечение антибиотиками широкого спектра действия приводит к изменению анаэробной флоры кишечника и вследствие этого вызывает избыточный рост потенциальных возбудителей, например, Candida или клостридий.

Как показано в экспериментах на хомяках и позже подтверждено в клинических исследованиях, токсины, вырабатываемые Clostridium difficile и другими близкими видами клостридий, представляют собой главную причину вызываемого антибиотиками колита. Азтреонам, вводимый хомякам внутрибрюшинно или перорально, не вызывал каких-либо изменений анаэробной микрофлоры кишечника. У данного вида животных не наблюдалось появления Clostridium difficile или его цитотоксина.

Показания к применению азактама. Азактам (азтреонам) для инъекций предназначен главным образом для специфического применения при инфекциях, вызываемых грамотрицательными «трудными» микроорганизмами, или при подозрениях на такие инфекции. При указанных инфекциях препарат особенно рекомендуется ослабленным больным и/или больным с нарушениями иммунной системы. Профилактика в хирургии. У больных, подвергающихся хирургическим операциям при наличии или возможности бактериальной контаминации, введение Азактама может снизить частоту послеоперационных осложнений.

Режим дозирования и способ применения. Взрослые. Терапевтическое применение. Азактам для инъекций можно вводить внутримышечно или внутривенно. Внутривенное применение рекомендуется, если необходимые дозировки превышают 1 г, или для больных с септицемией, локализованными паренхиматозными абсцессами (например, интраабдоминальными) или другими тяжелыми или угрожающими жизни системными инфекциями. Дозировки и способ введения зависят от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, состояния больного и мнения лечащего врача.

Ориентировочные дозы у взрослых.

При инфекциях мочевых путей эффективно даже однократное введение Азактама в дозе 1 г, причем полное подавление инфекции происходит через несколько дней. У больных, находящихся в особенно тяжелом состоянии в связи с инфекционными заболеваниями, обусловленными микроорганизмами, чувствительными к Азактаму, а также при опасности одновременного присутствия возбудителей, не чувствительных к антибиотику (грамположительные микроорганизмы и/или анаэробы), Азактам можно, по усмотрению врача, комбинировать с другими специфическими антибиотиками. Дозу Азактама следует уменьшить у больных с почечной недостаточностью, проявляющейся в форме транзиторно или постоянно сниженного мочеотделения.

После исходной ударной дозы, составляющей 1-2 г, дозировку у больных с креатининовым клиренсом менее 30 мл/мин следует уменьшить наполовину. При креатининемии, значение креатининового клиренса можно использовать для определения дозы антибиотика на основе следующей формулы (в зависимости от пола, веса и возраста больных).

Креатининемия соответствует стационарному состоянию функции почек: Вес (кг) х (140 — возраст); Мужчины = 72 х креатининемия (мг/дл) Женщины = 0,85 от вышеприведенного значения. Для больных, находящихся на гемодиализе, исходная доза составляет 0,5; 1 или 2 г, поддерживающая доза должна составлять 1/4 от исходной дозы, причем интервалы между инъекциями должны составлять 6, 8 или 12 часов.При тяжелых инфекциях после каждого сеанса гемодиализа вводится 1/8 исходной дозы.

Профилактика инфекций в хирургии. Доза Азактама составляет 1 г в форме монотерапии или в комбинации с другим антибиотиком, назначаемым при необходимости; препарат вводят непосредственно перед хирургической операцией, а также через 8 и 16 часов после первого введения.

Новорожденные и маленькие дети. По усмотрению врача можно применять следующие дозировки: 30 мг/кг внутривенно с интервалами 6-8 часов

Подготовка инъекционных растворов и их устойчивость. В зависимости от концентрации азтреонама и применяемого растворителя растворы Азактама для инъекций выглядят бесцветными или имеют соломенно-желтую окраску, которая со временем приобретает розово-красный оттенок. Непосредственно после приготовления рН раствора Азактама составляет около 5 (4,5-7,5). Приготовленный раствор при хранении в условиях комнатной температуры необходимо использовать в течение 24 часов, а при хранении в холодильнике (2-8’С) в пределах 3 дней. После добавления растворителя флакон необходимо интенсивно встряхнуть. Флаконы с инъекционными растворами Азактама не предназначены для многоразового введения.

Содержимое флакона необходимо использовать сразу, оставшийся раствор уничтожить. Растворы Азактама для инъекций не следует смешивать с антибиотиками или лекарственными препаратами; их следует готовить исключительно с использованием нижеперечисленных растворителей.

Внутримышечное введение. Азактам вводится путем глубокой инъекции в большую мышцу (например, в верхний наружный сегмент ягодичной мышцы или в боковую часть верхней бедренной мышцы). При приготовлении раствора Азактама для внутримышечных инъекций, помимо содержащегося в упаковке растворителя (вода для инъекций ФСША), можно использовать следующие растворители:

— Физиологический раствор поваренной соли (0,9% NaCI ); — Физиологический раствор поваренной соли (0,9% NaCI), бактериостатический, с добавлением бензилового спирта; — Физиологический раствор поваренной соли (0,9% NaCI), бактериостатический, с добавлением парабена; — Вода для инъекций, бактериостатическая, с бензиловым спиртом; — Вода для инъекций, бактериостатическая, с парабеном;

Внимание! У детей в возрасте до 6 лет не применять растворители, содержащие бензиловый спирт. Для приготовления растворов используются следующие минимальные количества растворителей: Флакон — 0,5 и 1,0 (г), объем растворителя — соответственно 1,5 и 3,0 (мл).

Внутривенное введение. Для приготовления растворов Азактама, предназначенных для внутривенных инъекций можно использовать следующие растворители:

— Вода для инъекций (ФСША) — Физиологический раствор поваренной соли (0,9% NaCI) — Раствор Рингера — Раствор Рингера с лактатом — 5%-ный раствор глюкозы — 10%-ный раствор глюкозы — 5%-ный раствор глюкозы на 0,9%-ном растворе хлористого натрия — 5%-ный раствор глюкозы на 0,45%-ном растворе хлористого натрия — Лактат натрия (лактат натрия М/6) — Айзолайт Е — Айзолайт Е с 5%-ной глюкозой — Айзолайт М с 5%-ной глюкозой — Нормосол-R — Нормосол-М и 5%-ная глюкоза — 10%-ный раствор Траверт — 5%-ный раствор маннита — 10%-ный раствор маннита — Раствор Рингера с лактатом с 5 % глюкозы — Плазма-Лайт М с 5% глюкозы — 10%-ный раствор Траверт с электролитами № 1 — 10%-ный раствор Траверт с электролитами № 2 — 10%-ный раствор Траверт с электролитами № 3 — Ионосол-В с 5% глюкозы — Нормосол-R с 5% глюкозы — 5%-ная глюкоза и 0,2%-ный раствор NaCI.

Для прямого внутривенного введения используют растворитель в количестве от 6 до 10 мл на 1 г азтреонама. Раствор вводят внутривенно в течение 2-5 минут или внутривенно капельно. Не рекомендуется производить внутривенное введение Азактама одновременно с другими препаратами. При расчете дозы для детей в мг/кг можно ориентироваться на приведенную ниже таблицу.

Противопоказания при применении азактама. Применение Азактама не показано у больных с гиперчувствительностью к этому препарату.

Побочные эффекты. В клинических исследованиях по применению многократных доз Азактама отмечались следующие побочные эффекты: Кожные реакции, например, высыпания, зуд и повышенное потоотделение. Гематологические реакции наблюдались в редких случаях. Сообщалось об увеличении протромбинового времени, а также частичного тромбопластинового времени, отмечались случаи тромбоцитопении. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта включают понос, тошноту и/или рвоту и нарушение чувства вкуса. В очень редких случаях наблюдалось повышение более чем вдвое нормальных значений щелочной фосфатазы, СГОТ и СГПТ. Другие побочные эффекты наблюдались в очень редких случаях. Они включали флебиты и тромбофлебиты после внутривенного введения, неприятные ощущения в месте инъекции, головные боли, спутанность сознания, боли в мышцах и костях; маловероятно, однако, что Азактам является причинным фактором в возникновении всех этих реакций.

Меры предосторожности. Поскольку в настоящее время отсутствует достаточный опыт применения Азтреонама у больных с недостаточностью печени, лечение, таких больных должно проводиться в условиях тщательного наблюдения.

Беременность и лактация. В исследованиях, проведенных на беременных крысах и кроликах, не отмечалось ни токсических явлений, ни индукции аномалий развития у эмбрионов и плодов. У крыс, которым Азактам вводили в первой фазе беременности или во время кормления, не отмечалось изменений со стороны матери, плода или новорожденного. Исследований на беременных женщинах не проводилось. У беременных женщин и новорожденных детей препарат следует использовать только по абсолютным показаниям и под непосредственным контролем врача.

Исследования, проведенные на кормящих женщинах, показали, что Азактам проникает в женское молоко в количествах, составляющих менее 1% от концентрации препарата в сыворотке крови матери.

Рекомендации. Перед началом лечения Азактамом необходимо собрать тщательный анамнез в отношении повышенной чувствительности к Азактаму, цефалоспоринам, пенициллину и другим лекарственным препаратам. Предварительные наблюдения показывают, что больные с подтвержденной аллергией к пенициллину не реагируют на Азактам. В общем, до получения большего опыта, у больных с реакциями типа 1 или с анафилактической реакцией на пенициллин применять Азактам можно только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения доминирует над потенциальным риском тяжелых аллергических реакций. Антибиотики следует применять с осторожностью у больных с аллергиями к лекарственным препаратам. При наличии аллергической реакции на Азактам лечение следует прекратить.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут потребовать назначения адреналина или других мер неотложного лечения. В случае размножения нечувствительных микроорганизмов при лечении Азактамом может потребоваться назначение соответствующих лечебных мер. Цефалоспорины третьего поколения, как и другие бета-лактамные антибиотики, могут вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов. Такая ситуация наблюдается чаще в случае условно-патогенных возбудителей, особенно относящихся к группе энтеробактерий и псевдомонад, у больных с ослабленной иммунной системой и при комбинации нескольких бета-лактамных антибиотиков.

Условия хранения. Лекарство хранить в недоступном для детей месте!

Применение препарата азактам только по назначению врача, описание дано для справки!